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國內外企業紛紛布局 環狀RNA技術為啥火了?

國內外企業紛紛布局 環狀RNA技術為啥火了?

2022年07月15日 04:01 來源:科技日報參與互動參與互動

  ◎本報記者 陳 曦 實習生 嚴 晨

  環狀RNA在生物體細胞內極其穩定,是治療人類疾病的熱門靶點。其應用潛力非常大,為生物醫藥領域開拓了全新的思路。功能較明確的環狀RNA既可以作為某些疾病診斷的生物標志物,也可以作為某些重要疾病,尤其是免疫性疾病和癌癥的治療性靶點,廣泛應用于感染性疾病、罕見病、血液病、腫瘤的治療,兼具研究和應用價值。

  日前,專注于國際前沿環狀RNA技術開發新型疫苗及多個新型治療領域的圓因(北京)生物科技有限公司(以下簡稱圓因生物)宣布其順利完成了超2.8億元的A輪融資。如今,環狀RNA技術已成為多家公司的開發重點。

  環狀RNA之所以受到科研人員和資本的青睞,離不開其自身的優勢。研究發現,內源性的環狀RNA雖然絕大部分不能表達蛋白,但是可以在細胞內行使各種調節作用。同時,環狀RNA的結構讓它們能夠避免被先天免疫系統和核酸外切酶識別。因此,同線狀RNA相比,環狀RNA更穩定,生產工藝相對簡單,遞送效率相對較高,優勢明顯。

  具有線性RNA不可比擬的優勢

  “環狀RNA是一類特殊的非編碼RNA分子,在細胞和組織內特異性表達,行使各種調控功能。與線性RNA不同,環狀RNA具有完整的環形結構,可避免被核酸外切酶降解。同時環狀RNA的結構能避免被先天免疫系統識別。”北京大學生命科學學院教授魏文勝介紹,因此環狀RNA比線性RNA更穩定、更保守,不易降解。

  由于環狀RNA具有更穩定、產生的抗原水平更高且維持時間更長、生產工藝相對簡單等不可比擬的優勢,目前它已成為核酸藥物領域的研究熱點。“過去大家認為環狀RNA不具備翻譯功能。但近年來的研究發現,經構建后,如插入IRES(內部核糖體進入位點)元件、目標蛋白序列后,環狀RNA可在細胞內翻譯產生目標蛋白質。”魏文勝說。

  例如在新冠環狀RNA疫苗研發中,科研人員構建了編碼新冠病毒感染細胞所需的受體結合域(RBD)序列及幫助RBD形成三聚體的結構域。經遞送進入細胞后,環狀RNA疫苗即可表達具有較高免疫原性的RBD三聚體,誘導機體產生強大的細胞免疫和體液免疫應答,并產生較長時間的免疫記憶,從而達到預防新冠病毒引起的新冠肺炎的作用。

  圓因生物建立的環狀RNA技術平臺,可根據病毒序列快速研制出疫苗,這也是其應對病毒變異的一大優勢。同時該技術平臺也可廣泛應用于遺傳性疾病的蛋白替代治療等相關疾病領域,只需給患者較低劑量的環狀RNA藥物即可獲得預期的治療效果。

  此外,環狀RNA在生物體細胞內極其穩定,是治療人類疾病的熱門靶點。其應用潛力非常大,為生物醫藥領域開拓了全新的思路。魏文勝進一步解釋,功能較明確的環狀RNA既可以作為某些疾病診斷的生物標志物,也可以作為某些重要疾病,尤其是免疫性疾病和癌癥的治療性靶點,廣泛應用于感染性疾病、罕見病、血液病、腫瘤的治療,兼具研究和應用價值。

  不過,目前環狀RNA療法的開發仍然處于早期臨床前階段,僅有少數研究團隊在推進環狀RNA從實驗室走向產業化。雖然該領域的企業尚未公布具體產品管線,但參考mRNA的產業布局,開發傳染病疫苗、個性化腫瘤疫苗、免疫療法、蛋白替代療法,仍是該領域聚焦的主要方向。

  紛紛布局技術平臺和產品管線

  環狀RNA被發現于20世紀70年代,直到最近幾年,隨著二代測序等技術的發展,環狀RNA的各種特性也逐漸顯露出來。這個全新的研究領域也在短時間內得到了飛速發展,我國科學家也在這一領域進行了積極探索。

  針對基礎研究,5月17日,中國科學院分子細胞科學卓越創新中心(生物化學與細胞生物學研究所)研究員陳玲玲帶領的團隊在《細胞》上發表環狀RNA綜述。該論文總結了環狀RNA一系列轉化應用場景:如作為RNA適配體、miRNA和蛋白質的分子海綿、反義RNA、調控細胞內天然免疫反應、蛋白質翻譯載體及疾病相關分子標志物等,為進一步改造和利用環狀RNA提供了新思路。

  在藥物分子靶點研究方面,6月6日,中國科學院合肥物質科學研究院強磁場科學中心研究員林文楚課題組在《分子癌》上發表論文,介紹了環狀RNA作為分子海綿同時結合多個miRNA,進而調控單一信號通路參與腫瘤的發生發展進程。該研究成果有望為小細胞肺癌提供新的分子標志物和治療靶點。

  此外,在疫苗的開發制備方面,3月31日,魏文勝課題組在《細胞》上在線發表環狀RNA疫苗相關研究論文。該項研究中制備的基于新冠病毒德爾塔變異株RBD的環狀RNA疫苗,對多種新冠病毒變異株具有廣譜保護力。

  圓因生物CEO湯曉東博士表示,環狀RNA技術前景可期也體現在新銳公司的融資情況中。2021年以來,環狀RNA領域屢次獲巨額融資。其中Orna Therapeutics自2019年成立以來,累計融資約1億美元,聚焦開發原位CAR-T療法;而2017年成立的Laronde公司,融資約5億美元,擬通過打造eRNA的模塊化技術平臺,在未來十年內創造出100種環狀RNA藥物。

  在國內,以圓因生物為代表的環狀RNA新銳企業,與國際企業齊頭并進,紛紛打造了獨有的環狀RNA技術平臺,并已在部分產品管線上,走在了世界前列。據介紹,圓因生物首先建立了體外高效制備高純度環狀RNA的技術平臺,針對新冠病毒及其變異株,設計了編碼新冠病毒刺突蛋白RBD的環狀RNA疫苗。該環狀RNA疫苗對多種新冠病毒變異株具有廣譜保護力,為針對當前快速變異的新冠病毒的疫苗研發和接種策略提供了參考依據。

  據悉,該項目已完成了恒河猴體內動物攻毒實驗,成功實現了概念性驗證。該項目的研究進展也表明我國在環狀RNA的環化方法、純化方案等關鍵技術節點,走在了世界前列。同時,圓因生物通過環狀RNA技術平臺,在感染性疾病、自身免疫性疾病、罕見病以及癌癥的預防或治療領域,也進行了多管線的產品布局。

  實現產業化還需優化關鍵環節

  mRNA(線性RNA)自身存在精準合成難度高、易降解、難保存等特殊性,使得mRNA藥物在過程控制、工程保證、大規模制備工藝、質量控制與質量體系等方面面臨挑戰。即便如此,伴隨新冠病毒的蔓延,2020年兩款mRNA疫苗在各界的共同努力下,迅速實現了商業化生產。

  與mRNA相比,環狀RNA結構更加穩定、工藝更加簡潔、遞送更加靈活、生產和運輸保存成本更低,因此產業化優勢更加明顯,是下一代新型藥物開發的理想平臺。盡管環狀RNA優勢明顯,但其產業化也面臨諸多問題。“如要實現產業化,需在體外進行工藝放大,其中關鍵環節包括體外轉錄、環化、純化等步驟的優化,生產環節的過程控制、工程保證、質量控制等,都需要工藝探索和工藝確認的過程。”湯曉東說,如何通過打造完善的研發和工藝體系,帶動上游供應鏈的發展,也是加快環狀RNA技術落地的重要因素。

  魏文勝指出,目前環狀RNA的環化方法、純化策略尚不成熟,其潛在的免疫原性對疫苗研發的影響并不清楚。諸多未知因素制約著環狀RNA的研發應用。

  湯曉東表示,本輪融資后,圓因生物將加快產業化進程,通過科學家、企業家和各界人士的共同努力,加快創新技術的臨床應用。

【編輯:程春雨】
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